Il microbiota come interlocutore del cervello
L'intestino non rappresenta semplicemente l'apparato deputato alla digestione e all'assorbimento dei nutrienti. La sua enorme comunità microbica partecipa a un sistema di comunicazione bidirezionale con il sistema nervoso centrale, oggi definito asse microbiota-intestino-cervello.
Questa rete comprende il sistema nervoso enterico, il nervo vago, il sistema immunitario, la circolazione sanguigna e l'asse neuroendocrino, oltre a numerosi metaboliti prodotti dai microrganismi intestinali.
In questo contesto è cresciuto l'interesse verso gli psicobiotici, termine utilizzato per indicare microrganismi probiotici in grado di esercitare potenziali effetti sul funzionamento cerebrale e sul comportamento attraverso l'asse intestino-cervello.
La ricerca è ancora in evoluzione, ma alcune evidenze sperimentali e cliniche suggeriscono che la modulazione del microbiota possa contribuire, come strategia complementare, alla gestione dei sintomi depressivi.
Depressione e risposta insufficiente ai trattamenti
La depressione è una condizione complessa nella quale intervengono contemporaneamente fattori biologici, psicologici, metabolici, ambientali e sociali.
Tra i meccanismi biologici studiati figurano l'alterazione dell'asse ipotalamo-ipofisi-surrene (HPA), modificazioni della neuroplasticità, riduzione della disponibilità o dell'attività di fattori neurotrofici come il BDNF e alterazioni dei processi immunitari e infiammatori.
A questi elementi si aggiunge oggi il microbiota intestinale.
Una parte dei pazienti non ottiene una risposta adeguata dai trattamenti farmacologici disponibili. Il materiale di partenza indica una resistenza alle terapie standard in circa il 30% dei pazienti, evidenziando la necessità di studiare strategie complementari.
È proprio in questo spazio terapeutico che gli psicobiotici hanno suscitato interesse: non come sostituti delle terapie antidepressive consolidate, ma come possibile componente di un approccio multimodale.
Disbiosi e depressione: quale relazione?
La disbiosi indica una modificazione dell'equilibrio qualitativo e quantitativo della comunità microbica intestinale.
Nel contesto della depressione, diversi studi hanno osservato differenze nella composizione del microbiota rispetto ai soggetti sani. Tuttavia, la relazione non deve essere interpretata semplicemente in termini di causa ed effetto.
La depressione può infatti modificare alimentazione, attività fisica, sonno, comportamento e uso di farmaci; tutti questi fattori possono a loro volta modificare il microbiota.
Si crea quindi una possibile relazione bidirezionale:
alterazioni del microbiota → modificazione delle vie intestino-cervello → alterazioni neuroimmunitarie e metaboliche → sintomi depressivi
ma anche:
depressione → cambiamenti nello stile di vita e nell'alimentazione → modificazione del microbiota.
Per questo motivo, la ricerca sul microbiota della depressione deve essere interpretata con cautela.
Il materiale sottolinea infatti come questo sia ancora un ambito in parte pionieristico, nel quale non sono state completamente chiarite tutte le dinamiche biologiche coinvolte.
Le vie di comunicazione tra intestino e cervello
L'asse microbiota-intestino-cervello utilizza numerose vie parallele.
Il nervo vago
Il nervo vago costituisce una delle principali connessioni neuroanatomiche tra apparato gastrointestinale e cervello. I segnali provenienti dall'intestino possono quindi raggiungere il sistema nervoso centrale attraverso una comunicazione neuroviscerale continua.
Il sistema immunitario
Il microbiota partecipa alla maturazione e alla regolazione del sistema immunitario. Una sua alterazione può modificare l'equilibrio delle risposte infiammatorie.
Questo aspetto è particolarmente interessante nella depressione, nella quale in alcuni pazienti sono stati osservati segnali di infiammazione sistemica di basso grado.
L'asse neuroendocrino
Lo stress influenza l'asse HPA, con conseguente modificazione della secrezione di cortisolo. A sua volta, lo stato neuroendocrino può modificare la funzione intestinale e la composizione microbica.
I metaboliti microbici
I batteri intestinali producono numerose molecole biologicamente attive, tra cui acidi grassi a catena corta, metaboliti degli aminoacidi e altre sostanze in grado di interagire con le cellule intestinali, immunitarie e nervose.
Questa molteplicità di vie rende l'asse microbiota-intestino-cervello un vero sistema biologico integrato, piuttosto che una semplice connessione tra intestino e cervello.
SCFA: i metaboliti che collegano fibre, microbiota e cervello
Tra i metaboliti più studiati vi sono gli acidi grassi a catena corta (SCFA), soprattutto:
· acetato;
· propionato;
· butirrato.
Essi vengono prodotti dalla fermentazione microbica delle fibre alimentari e svolgono importanti funzioni intestinali e sistemiche.
Gli SCFA contribuiscono al mantenimento dell'integrità della barriera intestinale e alla regolazione della risposta immunitaria. Alcuni possono inoltre raggiungere il sistema nervoso centrale, direttamente o indirettamente, attraverso diverse vie di comunicazione.
Questo meccanismo introduce un concetto particolarmente importante: l'alimentazione può influenzare il cervello anche attraverso la trasformazione microbica delle fibre alimentari.
Una dieta ricca di substrati fermentabili può infatti sostenere la produzione di metaboliti microbici, mentre un'alimentazione povera di fibre e ricca di alimenti ultraprocessati può favorire condizioni meno favorevoli all'equilibrio del microbiota.
SCFA, BDNF e neuroinfiammazione
Il rapporto tra SCFA e depressione è stato studiato sia nell'uomo sia nei modelli sperimentali.
Nel materiale di partenza viene riportata un'associazione tra depressione e una ridotta quantità di SCFA fecali nell'uomo. Negli animali, invece, l'aumento degli SCFA circolanti è stato associato a un aumento del BDNF e a una riduzione della neuroinfiammazione.
Il BDNF è uno dei principali fattori coinvolti nella plasticità neuronale, nella sopravvivenza delle cellule nervose e nei processi di apprendimento e memoria.
Questi risultati non dimostrano che aumentare gli SCFA possa curare la depressione, ma contribuiscono a delineare un possibile meccanismo biologico attraverso il quale microbiota, alimentazione e sistema nervoso possono interagire.
Che cosa sono gli psicobiotici?
Il termine psicobiotico viene utilizzato per descrivere microrganismi probiotici capaci, direttamente o indirettamente, di influenzare le funzioni neuropsicologiche.
I meccanismi ipotizzati sono molteplici:
modulazione della composizione microbica → miglioramento della barriera intestinale → produzione di SCFA e altri metaboliti → modulazione immunitaria → influenza sull'asse HPA e sui sistemi neurochimici.
Gli psicobiotici possono inoltre contribuire alla regolazione delle citochine pro-infiammatorie e alla produzione intestinale di molecole coinvolte nella comunicazione neuroendocrina.
Non esiste tuttavia un unico “probiotico antidepressivo”. Gli effetti dipendono dal ceppo, dalla combinazione utilizzata, dalla dose, dalla durata del trattamento e probabilmente dalle caratteristiche individuali del microbiota del soggetto.
Le evidenze sperimentali
Le prime osservazioni sui possibili effetti psicobiotici risalgono agli studi su modelli animali sottoposti a stress.
Una combinazione particolarmente studiata è quella costituita da Lactobacillus helveticus R0052 e Lacticaseibacillus rhamnosus R0011.
Nei modelli sperimentali questi microrganismi sono stati associati a una modulazione della risposta allo stress e dell'asse HPA. Studi successivi hanno confermato, con diversi ceppi, la possibilità di influenzare comportamento, risposta immunitaria e mediatori dell'infiammazione.
Un altro ceppo studiato è Lactiplantibacillus plantarum PS128, che nei modelli animali ha mostrato modificazioni favorevoli di parametri comportamentali e immunitari.
Queste osservazioni sono importanti per comprendere i possibili meccanismi, ma non possono essere trasferite automaticamente all'uomo.
Bifidobacterium breve e altri ceppi sperimentali
Anche Bifidobacterium breve CCFM 1025 è stato studiato in modelli murini, nei quali la somministrazione è stata associata alla riduzione di comportamenti ansiosi e depressivi.
Sono state osservate inoltre modificazioni dell'infiammazione correlata allo stress, aumento del BDNF e cambiamenti nella composizione del microbiota.
Altri modelli sperimentali hanno analizzato Faecalibacterium prausnitzii ATCC 27766 e Lacticaseibacillus rhamnosus JB-1, evidenziando possibili effetti sulla risposta allo stress, sul corticosterone e sui mediatori infiammatori.
Nel loro insieme, questi studi sostengono un'ipotesi biologica interessante, ma rappresentano soprattutto una base preclinica per la ricerca clinica.
Gli studi nell'uomo
Le evidenze cliniche sono più recenti e ancora eterogenee.
Tra i microrganismi maggiormente studiati figurano ceppi appartenenti ai generi Lacticaseibacillus, Lactobacillus e Bifidobacterium. Il materiale analizzato riporta studi nei quali l'integrazione è stata associata a un miglioramento dei sintomi dopo diverse settimane di trattamento.
Un esempio riguarda Lacticaseibacillus paracasei Shirota, studiato per otto settimane in relazione ai sintomi legati allo stress.
La valutazione comprendeva questionari, sintomi somatici e cortisolo salivare. Il gruppo sottoposto all'integrazione ha mostrato risultati significativamente migliori rispetto al placebo.
In un ulteriore studio, nove settimane di integrazione con lo stesso ceppo in soggetti depressi sono state associate a una riduzione dei sintomi e dei livelli di IL-6.
Questi risultati sono interessanti perché collegano miglioramento clinico, stress neuroendocrino e infiammazione, tre dimensioni che possono interagire nella depressione.
Probiotici multiceppo e sintomi depressivi
Un altro studio randomizzato e controllato, condotto in doppio cieco su 40 soggetti depressi per otto settimane, ha valutato una combinazione comprendente Lacticaseibacillus casei, Lactobacillus acidophilus e Bifidobacterium bifidum.
La valutazione mediante Beck Depression Inventory (BDI) ha prodotto risultati favorevoli all'intervento probiotico.
Altri studi hanno valutato combinazioni comprendenti Lacticaseibacillus rhamnosus, Lactobacillus bulgaricus, Bifidobacterium longum e Bifidobacterium breve.
Questa pluralità di ceppi pone però un problema interpretativo: quando una formulazione contiene numerosi microrganismi, non è sempre possibile stabilire quale ceppo sia responsabile dell'effetto osservato.
Per questo motivo, la ricerca futura dovrà identificare più precisamente quali ceppi, a quali dosaggi e in quali persone siano maggiormente efficaci.
Psicobiotici e depressione resistente
Particolarmente interessante è il ruolo degli psicobiotici come possibile supporto nei pazienti che non rispondono adeguatamente ai farmaci.
Il materiale riporta uno studio nel quale Clostridium butyricum MIYAIRI 588 è stato utilizzato in associazione a diversi farmaci antidepressivi in persone con disturbo depressivo maggiore e resistenza al trattamento farmacologico.
L'integrazione è stata associata a una riduzione dei punteggi BDI.
Il dato suggerisce una possibile strategia aggiuntiva, non sostitutiva, nei casi di risposta terapeutica insufficiente.
Sono tuttavia necessari studi clinici più ampi e metodologicamente solidi per stabilire l'effettiva rilevanza di questi risultati nella pratica clinica.
Prebiotici: nutrire il microbiota per produrre metaboliti benefici
La modulazione del microbiota non richiede necessariamente la somministrazione di microrganismi vivi.
Un ruolo importante è svolto dai prebiotici, sostanze non digeribili che possono essere utilizzate selettivamente dai microrganismi intestinali.
Tra queste rientrano fibre e oligosaccaridi come:
· inulina;
· frutto-oligosaccaridi;
· galatto-oligosaccaridi.
La loro fermentazione contribuisce alla produzione di metaboliti microbici, inclusi gli SCFA.
Quando probiotici e prebiotici vengono somministrati insieme si parla di simbiotici.
Un approccio di questo tipo è particolarmente interessante perché cerca di intervenire contemporaneamente su due componenti dell'ecosistema intestinale: fornire microrganismi selezionati e fornire loro il substrato necessario alla crescita e all'attività metabolica.
L'importanza della dieta
La modulazione del microbiota non dovrebbe essere ridotta all'assunzione di un integratore.
L'alimentazione rappresenta infatti uno dei principali fattori che determinano la disponibilità di substrati per il microbiota.
Una dieta ricca di fibre vegetali può favorire la fermentazione microbica e la produzione di SCFA, mentre un'alimentazione occidentale caratterizzata da basso apporto di fibre e abbondanza di alimenti ultraprocessati può contribuire a un ambiente intestinale meno favorevole.
In quest'ottica, la dieta mediterranea rappresenta un modello alimentare particolarmente interessante anche nel contesto del benessere psicologico.
Il suo apporto di vegetali, legumi, cereali integrali, frutta, fibre e composti bioattivi offre infatti numerosi substrati utilizzabili dal microbiota.
Non si tratta di considerare la dieta mediterranea come una terapia antidepressiva autonoma, ma di riconoscere che nutrizione, microbiota, metabolismo e funzione cerebrale fanno parte di un sistema biologico integrato.
Dalla disbiosi all'infiammazione: un possibile circolo vizioso
Una delle ipotesi più interessanti è che l'alterazione del microbiota possa contribuire alla perdita dell'integrità della barriera intestinale.
Una barriera intestinale compromessa può facilitare l'interazione tra componenti microbiche e sistema immunitario, contribuendo all'attivazione di risposte infiammatorie.
L'infiammazione sistemica può quindi diventare un ulteriore elemento di comunicazione con il cervello.
Si delinea così una possibile sequenza:
dieta e ambiente → modificazione del microbiota → alterazione dei metaboliti microbici → barriera intestinale e immunità → infiammazione → asse neuroendocrino → funzione cerebrale e comportamento.
Questo modello non rappresenta una spiegazione unica della depressione, ma una delle possibili componenti biologiche di una patologia estremamente complessa.
Psicobiotici: una prospettiva promettente, ma non ancora una terapia consolidata
Le evidenze disponibili rendono gli psicobiotici uno degli ambiti più interessanti della ricerca sull'asse microbiota-intestino-cervello.
Gli studi sperimentali mostrano numerosi possibili meccanismi: modulazione dell'asse HPA, aumento del BDNF, produzione di SCFA, miglioramento della barriera intestinale e riduzione dell'infiammazione.
Gli studi clinici nell'uomo hanno inoltre prodotto risultati incoraggianti con alcuni ceppi e formulazioni, soprattutto dopo diverse settimane di trattamento.
Tuttavia, non tutti i probiotici sono psicobiotici e non tutti gli psicobiotici producono necessariamente gli stessi effetti.
La specificità del ceppo, la dose, la durata dell'intervento, la composizione individuale del microbiota, l'alimentazione e la terapia farmacologica concomitante sono variabili che possono modificare significativamente la risposta.
Per questo motivo, gli psicobiotici devono essere considerati oggi una possibile strategia complementare, non un sostituto delle terapie farmacologiche e psicoterapeutiche indicate per la depressione.
La prospettiva più interessante potrebbe essere quella di una futura psichiatria di precisione basata anche sul microbiota, nella quale la composizione microbica individuale, i metaboliti prodotti e i biomarcatori infiammatori possano aiutare a identificare le persone maggiormente suscettibili a determinati interventi.
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Bibliografia
1. Nikolova VL, Smith MRB, Hall LJ, Cleare AJ, Stone JM, Young AH. Perturbations in Gut Microbiota Composition in Psychiatric Disorders: A Review and Meta-analysis. JAMA Psychiatry. 2021;78(12):1343-1354.
2. Valles-Colomer M, Falony G, Darzi Y et al. The neuroactive potential of the human gut microbiota in quality of life and depression. Nature Microbiology. 2019;4:623-632.
3. Dinan TG, Cryan JF. The Microbiome-Gut-Brain Axis in Health and Disease. Gastroenterology Clinics of North America. 2017;46(1):77-89.
4. Cryan JF, O'Riordan KJ, Cowan CSM et al. The Microbiota-Gut-Brain Axis. Physiological Reviews. 2019;99(4):1877-2013.
5. Foster JA, McVey Neufeld KA. Gut-brain axis: how the microbiome influences anxiety and depression. Trends in Neurosciences. 2013;36(5):305-312.
6. Messaoudi M, Lalonde R, Violle N et al. Assessment of psychotropic-like properties of a probiotic formulation in rats and human subjects. British Journal of Nutrition. 2011;105(5):755-764.
7. Bravo JA, Forsythe P, Chew MV et al. Ingestion of Lactobacillus strain regulates emotional behavior and central GABA receptor expression in a mouse via the vagus nerve. Proceedings of the National Academy of Sciences. 2011;108(38):16050-16055.
8. Pinto-Sanchez MI, Hall GB, Ghajar K et al. Probiotic Bifidobacterium longum NCC3001 reduces depression scores and alters brain activity: a pilot study in patients with irritable bowel syndrome. Gastroenterology. 2017;153(2):448-459.e8.
9. Akkasheh G, Kashani-Poor Z, Tajabadi-Ebrahimi M et al. Clinical and metabolic response to probiotic administration in patients with major depressive disorder: a randomized, double-blind, placebo-controlled trial. Nutrition. 2016;32(3):315-320.
10. Romijn AR, Rucklidge JJ, Stewart AC et al. A double-blind, randomized, placebo-controlled trial of Lactobacillus helveticus and Bifidobacterium longum for the symptoms of depression. Australian & New Zealand Journal of Psychiatry. 2017;51(8):810-821.
11. Goh KK, Liu YW, Kuo PH et al. Effect of probiotics on depressive symptoms: a meta-analysis of randomized controlled trials. Frontiers in Psychiatry. 2019;10:170.
12. Huang R, Wang K, Hu J. Effect of probiotics on depression: a systematic review and meta-analysis of randomized controlled trials. Nutrients. 2016;8(8):483.
13. Wallace CJK, Milev R. The effects of probiotics on depressive symptoms in humans: a systematic review. Annals of General Psychiatry. 2017;16:14.
14. Mörkl S, Lackner S, Meinitzer A et al. Gut microbiota, dietary intakes and intestinal permeability in healthy humans. Journal of Nutrition. 2018.
15. Dalile B, Van Oudenhove L, Vervliet B et al. The role of short-chain fatty acids in microbiota-gut-brain communication. Nature Reviews Gastroenterology & Hepatology. 2019;16:461-478.
