Pubblicato da Domenico Martini
il 22/09/2026
Oltre il determinismo genetico
Per molto tempo l'invecchiamento è stato interpretato soprattutto attraverso il paradigma del determinismo genetico: la sequenza del DNA sembrava rappresentare una sorta di programma biologico capace di definire in modo relativamente rigido caratteristiche, predisposizioni patologiche e durata della vita.
La ricerca contemporanea ha reso questo modello molto più complesso.
La sequenza del DNA costituisce una componente fondamentale dell'identità biologica, ma l'attività dei geni è regolata da numerosi meccanismi molecolari che rispondono anche all'ambiente e alle condizioni fisiologiche. Tra questi rientrano la metilazione del DNA, le modificazioni degli istoni, la struttura della cromatina e l'azione di RNA non codificanti.
Questi processi costituiscono una parte della regolazione epigenetica.
L'epigenetica non modifica necessariamente la sequenza del DNA: modifica piuttosto il modo in cui l'informazione genetica viene resa accessibile e utilizzata dalle cellule.
Questo contribuisce a spiegare perché cellule con lo stesso patrimonio genetico possano avere funzioni profondamente diverse e perché l'ambiente biologico possa influenzare l'espressione genica nel corso della vita.
La conseguenza più importante è che genetica ed epigenetica non rappresentano due sistemi contrapposti. La prima fornisce una parte fondamentale dell'architettura biologica; la seconda contribuisce a regolarne l'utilizzo in relazione allo stato cellulare e agli stimoli ricevuti.
I 12 hallmarks dell'invecchiamento
L'attuale ricerca sull'invecchiamento utilizza il modello degli Hallmarks of Aging come quadro concettuale per organizzare i principali meccanismi biologici coinvolti.
La versione aggiornata comprende 12 hallmarks:
- instabilità genomica;
- accorciamento dei telomeri;
- alterazioni epigenetiche;
- perdita della proteostasi;
- macroautofagia compromessa;
- alterazione del sensing dei nutrienti;
- disfunzione mitocondriale;
- senescenza cellulare;
- esaurimento delle cellule staminali;
- alterazione della comunicazione intercellulare;
- infiammazione cronica;
- disbiosi.
Questi processi non devono però essere considerati compartimenti indipendenti.
Al contrario, sono fortemente interconnessi. La disfunzione mitocondriale può aumentare lo stress cellulare; l'infiammazione può favorire la senescenza; le alterazioni epigenetiche possono modificare l'espressione di geni coinvolti nel metabolismo e nella risposta allo stress; la disbiosi può influenzare metabolismo e immunità.
Il modello degli hallmarks è quindi soprattutto una mappa biologica dell'invecchiamento, non un test diagnostico individuale.
Questa distinzione è essenziale anche nella prospettiva della medicina di precisione: non tutte le persone presentano gli stessi processi biologici con la stessa intensità e non esiste attualmente un singolo profilo universale di "invecchiamento corretto". La letteratura stessa sottolinea che gli hallmarks costituiscono un quadro concettuale integrativo, mentre i rapporti causali tra i diversi processi rimangono oggetto di ricerca.
L'epigenoma: il punto di incontro tra geni e ambiente
L'epigenoma può essere immaginato come un sistema di regolazione che contribuisce a determinare quali programmi genetici vengono attivati o repressi in una determinata cellula.
Durante l'invecchiamento, questo sistema subisce modificazioni.
Tra i fenomeni studiati vi sono cambiamenti nei pattern di metilazione del DNA, alterazioni delle modificazioni istoniche e modificazioni della struttura della cromatina. Questi cambiamenti possono influenzare processi cellulari fondamentali, compresi metabolismo, risposta allo stress, riparazione del DNA e infiammazione.
Un aspetto particolarmente interessante è rappresentato dagli epigenetic clocks, strumenti matematici che utilizzano specifici pattern di metilazione del DNA per stimare una forma di età biologica.
È importante, tuttavia, non confondere un orologio epigenetico con una misura assoluta dell'età biologica dell'intero organismo.
Gli epigenetic clocks sono biomarcatori di ricerca estremamente interessanti, ma la loro interpretazione clinica individuale, la capacità di prevedere eventi futuri e il significato delle variazioni indotte da specifici interventi sono ancora oggetto di studio.
Lo stile di vita può influenzare l'epigenoma?
Una delle domande più interessanti della ricerca contemporanea è se le abitudini quotidiane possano modificare i processi epigenetici associati all'invecchiamento.
Le evidenze biologiche indicano che l'attività fisica, l'alimentazione, il metabolismo, il sonno e altri fattori ambientali possono essere associati a modificazioni epigenetiche.
L'esercizio fisico rappresenta uno degli esempi più studiati.
Una revisione recente ha sintetizzato le evidenze secondo cui l'attività fisica può modulare metilazione del DNA, modificazioni degli istoni e RNA non codificanti, influenzando processi associati all'omeostasi cellulare e all'invecchiamento. Tuttavia, la risposta epigenetica dipende dal tipo, dall'intensità e dalla durata dell'esercizio, oltre che dal tessuto considerato.
Questo significa che non è scientificamente corretto affermare che "l'esercizio ringiovanisce il DNA".
È più appropriato dire che l'esercizio costituisce uno stimolo biologico capace di modificare numerosi percorsi molecolari, alcuni dei quali coinvolgono la regolazione epigenetica.
Inflammaging: quando l'infiammazione diventa cronica
Tra i processi più importanti associati all'invecchiamento vi è l'inflammaging, termine utilizzato per descrivere uno stato di infiammazione sistemica cronica, generalmente di basso grado, associato all'età.
Non si tratta dell'infiammazione acuta che compare in risposta a un'infezione o a una lesione.
L'inflammaging è più sottile e persistente e può essere alimentato da molteplici fattori: accumulo di cellule senescenti, alterazioni immunitarie, disfunzione mitocondriale, modificazioni metaboliche, permeabilità intestinale, adiposità viscerale e cambiamenti del microbiota.
L'infiammazione cronica, a sua volta, può interferire con numerosi processi fisiologici.
Si crea così una rete di interazioni nella quale diversi hallmarks si alimentano reciprocamente.
Questo è uno dei motivi per cui l'invecchiamento non può essere affrontato attraverso un singolo biomarcatore o un singolo intervento.
Il muscolo come organo endocrino
L'attività fisica presenta un interesse particolare perché il muscolo scheletrico non è semplicemente un apparato deputato alla locomozione.
Durante l'esercizio il muscolo produce e rilascia molecole di segnalazione, comprese le miochine, che possono esercitare effetti autocrini, paracrini ed endocrini.
Il concetto più ampio di exerkine comprende invece un insieme di molecole rilasciate o modulate dall'esercizio da diversi tessuti, tra cui muscolo, fegato, tessuto adiposo e altri compartimenti biologici.
Queste molecole partecipano alla comunicazione tra organi e possono influenzare metabolismo, infiammazione, funzione cardiovascolare e sistema nervoso.
La ricerca sulle exerkine è particolarmente interessante per la geroscienza perché suggerisce che l'esercizio possa agire come uno stimolo sistemico e non semplicemente come un allenamento muscolare.
Tuttavia, molte delle relazioni biologiche identificate derivano ancora da studi sperimentali e osservazionali. La traduzione di questi meccanismi in specifiche prescrizioni cliniche richiede quindi ulteriori studi nell'uomo.
L'importanza della cronobiologia
Anche il momento in cui viene applicato uno stimolo biologico può influenzarne gli effetti.
L'organismo è regolato da ritmi circadiani che coinvolgono metabolismo, secrezione ormonale, temperatura corporea, sonno-veglia e risposta all'attività fisica.
Questo ha portato allo sviluppo della cronobiologia dell'esercizio, un campo di ricerca che studia la possibile interazione tra orologio circadiano, attività fisica e metabolismo.
È però necessario evitare di trasformare risultati sperimentali in regole universali.
Non esiste infatti una prescrizione dell'orario di allenamento valida per tutte le persone con diabete, obesità o altre condizioni metaboliche.
La risposta dipende dalla persona, dal trattamento farmacologico, dal tipo di esercizio, dall'alimentazione, dal ritmo sonno-veglia e dal profilo metabolico individuale.
La personalizzazione è quindi più importante della ricerca di un "orario perfetto".
Il microbiota: un ecosistema, non una fotografia
Il microbiota intestinale rappresenta un altro punto di incontro tra ambiente, metabolismo, immunità e invecchiamento.
La composizione della comunità microbica è dinamica e viene influenzata da alimentazione, farmaci, attività fisica, ambiente, età e numerosi altri fattori.
La disbiosi è stata inclusa tra i 12 hallmarks dell'invecchiamento proprio perché le alterazioni del microbiota possono interagire con metabolismo, immunità e infiammazione.
Ma questo non significa che esista un microbiota "perfetto".
La grande variabilità interindividuale rende estremamente difficile definire un'unica composizione microbica ottimale valida per tutti.
È quindi necessario distinguere tra la crescente evidenza sul ruolo biologico del microbiota e le numerose proposte commerciali che attribuiscono a singoli microrganismi o integratori effetti generalizzati sulla longevità.
La ricerca attuale suggerisce piuttosto di considerare il microbiota come un ecosistema dinamico, la cui funzionalità deve essere interpretata nel contesto dell'intero organismo.
Genetica, epigenetica e medicina di precisione
Il superamento del determinismo genetico non significa che i geni siano irrilevanti.
Al contrario, la genetica rimane fondamentale per comprendere predisposizioni individuali, malattie ereditarie e risposta a numerosi fattori ambientali e farmacologici.
Il punto è diverso: la presenza di una variante genetica non equivale automaticamente allo sviluppo di una malattia.
Il rischio biologico emerge dall'interazione tra patrimonio genetico, epigenoma, ambiente, comportamento e altri fattori.
Questa è una delle basi concettuali della medicina di precisione.
La stessa informazione genetica può avere significati diversi in persone con storia clinica, esposizioni ambientali e condizioni metaboliche differenti.
Per questo motivo un risultato genetico deve essere interpretato all'interno del contesto clinico.
Il limite dei test genetici "fai da te"
La crescente disponibilità di test genetici commerciali ha reso le informazioni genomiche facilmente accessibili al pubblico.
Questo può avere aspetti positivi, ma presenta anche importanti criticità.
Un risultato genetico isolato non costituisce necessariamente un'informazione clinicamente utile.
Per interpretarlo correttamente possono essere necessari anamnesi personale e familiare, fenotipo, eventuali esami di laboratorio, valutazione dei fattori di rischio e, quando indicato, consulenza genetica.
La medicina predittiva non consiste quindi nel raccogliere il maggior numero possibile di dati genetici.
Consiste nell'identificare quali informazioni abbiano effettivamente utilità clinica per quella specifica persona.
Questo principio è particolarmente importante quando un risultato potrebbe modificare comportamenti, generare ansia o influenzare l'assunzione o la sospensione di farmaci.
Un test genetico non dovrebbe quindi essere interpretato come un verdetto biologico, ma come una possibile fonte di informazione che deve essere contestualizzata.
Healthspan: vivere più a lungo o vivere meglio?
La ricerca sull'invecchiamento sta progressivamente spostando l'attenzione dalla sola durata della vita alla healthspan, cioè agli anni vissuti mantenendo una buona capacità funzionale e una condizione di salute soddisfacente.
L'OMS definisce l'invecchiamento sano come il processo di sviluppo e mantenimento della capacità funzionale che consente il benessere in età avanzata. Questa capacità comprende, tra gli altri aspetti, mobilità, autonomia, capacità di apprendere e decidere, relazioni e partecipazione sociale.
Il tema è particolarmente rilevante anche in Italia.
Secondo Istat, nel 2024 la speranza di vita alla nascita era di 83,4 anni, mentre la speranza di vita in buona salute alla nascita era stimata in 58,1 anni.
Questi dati non significano che dopo i 58 anni una persona viva necessariamente in cattiva salute. La speranza di vita in buona salute è un indicatore di popolazione costruito secondo specifiche metodologie.
Il dato mostra però una questione centrale: allungare la vita e allungare la vita in buona salute sono obiettivi correlati ma non equivalenti.
Dall'epigenetica alla prevenzione personalizzata
La grande prospettiva aperta dall'epigenetica non consiste nella promessa di poter controllare completamente l'invecchiamento.
Il suo valore è piuttosto quello di aver contribuito a dimostrare quanto sia complessa e dinamica l'interazione tra patrimonio genetico e ambiente.
Alimentazione, movimento, sonno, stress, esposizioni ambientali e condizioni metaboliche possono influenzare numerosi percorsi biologici. L'effetto finale dipende però dal contesto individuale e dall'interazione tra molteplici sistemi.
Per questo la prevenzione dell'invecchiamento non può essere ridotta a un singolo test genetico, a un biomarcatore epigenetico o a un integratore.
È necessario considerare contemporaneamente metabolismo, composizione corporea, capacità funzionale, attività fisica, alimentazione, sonno, salute cardiovascolare, salute mentale, microbiota, fattori ambientali e storia clinica.
Il modello degli hallmarks aiuta a comprendere questa complessità, mentre l'epigenetica mostra quanto il sistema biologico sia sensibile agli stimoli ambientali.
La sfida della medicina contemporanea è trasformare queste conoscenze in interventi realmente utili, misurabili e personalizzati.
La longevità, in questa prospettiva, non è semplicemente una questione di quanti anni possiamo vivere.
È la capacità di preservare il più a lungo possibile la funzione biologica, l'autonomia e la qualità della vita, intervenendo sui fattori modificabili senza trasformare la scienza dell'invecchiamento in una promessa commerciale di eterna giovinezza.
Riferimenti bibliografici essenziali
- López-Otín C, Blasco MA, Partridge L, Serrano M, Kroemer G. Hallmarks of Aging: An Expanding Universe. Cell. 2023;186(2):243-278.
- López-Otín C, Blasco MA, Partridge L, Serrano M, Kroemer G. Hallmarks of Aging: An Expanding Universe. Il modello aggiornato identifica 12 processi biologici interconnessi dell'invecchiamento.
- Hallmarks of Aging: Causes and Consequences. Revisione critica del modello e delle relazioni causali tra i processi dell'invecchiamento.
- The hallmarks of aging as a conceptual framework for health and longevity research. Revisione dell'utilità degli hallmarks come quadro concettuale per la ricerca sulla longevità.
- Exercise-Induced Epigenetic Modifications: Implications for Healthy Aging. Revisione sui meccanismi attraverso cui l'esercizio può modulare metilazione del DNA, modificazioni istoniche e RNA non codificanti.
- World Health Organization. Healthy ageing and functional ability. Definizione di healthy ageing e capacità funzionale.
- Istat. Rapporto SDGs 2025 – Informazioni statistiche per l'Agenda 2030 in Italia. Dati 2024 su speranza di vita e speranza di vita in buona salute.
