Pubblicato da Nico Martini
il 10/09/2026
L'invecchiamento umano non è un processo uniforme. Due persone della stessa età anagrafica possono presentare condizioni fisiologiche molto differenti e, soprattutto, organi che invecchiano a velocità diverse. È proprio questa eterogeneità biologica a rappresentare una delle principali difficoltà nello studio dell'invecchiamento: conoscere l'età anagrafica di una persona non significa necessariamente conoscere quanto siano “vecchi” biologicamente i suoi tessuti.
Negli ultimi anni la ricerca biomedica ha quindi cercato di sviluppare strumenti capaci di misurare l'età biologica attraverso caratteristiche molecolari dell'organismo. Tra questi strumenti rientrano gli aging clocks, o orologi biologici, costruiti utilizzando dati epigenetici, metabolici, trascrittomici, proteomici e clinici.
La proteomica occupa una posizione particolarmente interessante perché analizza il proteoma, cioè l'insieme delle proteine presenti in un sistema biologico in una determinata condizione. Le proteine rappresentano infatti uno dei livelli più vicini alla funzione biologica effettiva della cellula: sono enzimi, recettori, ormoni, molecole strutturali, mediatori immunitari e componenti delle vie di comunicazione intercellulare.
Per questo motivo, osservare come cambia il profilo proteico del sangue con l'età può fornire informazioni complementari rispetto a quelle ottenute analizzando il DNA o le modificazioni epigenetiche.
Dall'età anagrafica all'età biologica
L'età anagrafica è semplicemente il tempo trascorso dalla nascita. L'età biologica cerca invece di descrivere lo stato funzionale dell'organismo rispetto a quello atteso per una determinata età.
Un individuo di 60 anni può avere un profilo biologico compatibile con quello medio di persone più giovani oppure, al contrario, mostrare caratteristiche molecolari associate a un invecchiamento accelerato.
Questa differenza viene spesso indicata come age gap, cioè la distanza tra l'età biologica stimata e l'età anagrafica.
Un age gap positivo indica, in termini generali, un'età biologica superiore a quella cronologica, mentre un age gap negativo suggerisce un profilo biologico relativamente più giovane.
Il concetto è particolarmente importante perché l'invecchiamento non è necessariamente sincronizzato in tutti gli organi. Una persona può avere un profilo cerebrale relativamente giovane ma un sistema cardiovascolare biologicamente più anziano, oppure una situazione inversa.
La possibilità di misurare separatamente questi fenomeni rappresenta quindi un'evoluzione importante rispetto all'idea di un unico “orologio” capace di descrivere l'intero organismo.
Che cosa misura realmente la proteomica
Un'analisi proteomica non misura direttamente l'età biologica come farebbe un termometro con la temperatura.
Il procedimento è più complesso.
Attraverso tecnologie di proteomica ad alta dimensionalità è possibile misurare contemporaneamente migliaia di proteine presenti nel plasma. Algoritmi statistici e sistemi di machine learning identificano quindi le combinazioni di proteine che mostrano una relazione con l'età.
Il modello viene addestrato su grandi popolazioni nelle quali l'età cronologica è conosciuta. Successivamente, attraverso il profilo proteico di una nuova persona, il modello produce una stima dell'età biologica.
Il risultato non deve essere interpretato come una misura assoluta dell'età di un individuo, ma come una stima probabilistica basata su un'impronta molecolare associata all'invecchiamento.
Questo aspetto è essenziale anche dal punto di vista clinico: un aging clock non è automaticamente un test diagnostico e non può essere utilizzato da solo per stabilire la presenza o l'assenza di una malattia.
Il grande studio su oltre 43.000 persone
Uno dei lavori più importanti pubblicati recentemente ha portato questo approccio a un livello particolarmente avanzato.
Wang e collaboratori hanno utilizzato i dati proteomici di 43.616 partecipanti della UK Biobank per sviluppare un modello di invecchiamento dell'organismo e dieci modelli specifici per organo. I ricercatori hanno successivamente verificato la validità dei modelli in due popolazioni indipendenti: 3.977 partecipanti della China Kadoorie Biobank e 800 partecipanti del Nurses' Health Study statunitense.
La ricerca è stata pubblicata su Nature Aging con il titolo Organ-specific proteomic aging clocks predict disease and longevity across diverse populations. L'articolo è stato pubblicato online nel novembre 2025 ed è comparso nel numero di gennaio 2026 della rivista.
La caratteristica innovativa dello studio è stata la costruzione non di un solo orologio biologico, ma di una serie di orologi proteomici organo-specifici.
I ricercatori hanno considerato dieci grandi sistemi o organi: cervello, cuore, polmone, sistema immunitario, arterie, intestino, fegato, rene, muscolo e pancreas, oltre a un modello generale dell'organismo.
Per identificare le proteine maggiormente rappresentative dei singoli organi è stata integrata la proteomica plasmatica con i dati di espressione tissutale provenienti dal progetto GTEx.
Questo passaggio è fondamentale. Non tutte le proteine presenti nel sangue sono informative nello stesso modo riguardo a uno specifico organo. Collegando i dati proteomici circolanti con l'espressione genica dei tessuti è stato possibile selezionare proteine maggiormente associate a determinati organi e costruire modelli più specifici.
Il sangue come finestra sugli organi
L'idea che una semplice analisi del sangue possa fornire informazioni sullo stato biologico di organi profondi può sembrare sorprendente.
In realtà, il sangue rappresenta uno dei principali sistemi di comunicazione dell'organismo. Le cellule rilasciano nel circolo proteine, ormoni, mediatori immunitari, enzimi e altre molecole. Il plasma diventa quindi una sorta di “interfaccia” attraverso la quale possono essere rilevate modificazioni provenienti da diversi tessuti.
Naturalmente questo non significa che una proteina plasmatica provenga necessariamente ed esclusivamente da un determinato organo. La maggior parte dei biomarcatori circolanti riflette reti biologiche complesse e può essere influenzata da più tessuti contemporaneamente.
È proprio l'integrazione di centinaia o migliaia di segnali che permette ai modelli proteomici di estrarre un'informazione biologica più sofisticata rispetto alla misurazione di un singolo biomarcatore.
Nel lavoro di Wang e colleghi, il modello generale dell'organismo comprendeva 240 proteine associate all'età, mentre gli orologi specifici per organo utilizzavano un numero variabile di proteine, da poche unità fino a diverse decine. Nel dataset di test della UK Biobank, l'età proteomica dell'organismo presentava una correlazione molto elevata con l'età cronologica (r = 0,94), mentre i singoli organi mostravano correlazioni da moderate a forti; per il cervello, per esempio, la correlazione era r = 0,78.
Ancora più importante è stato il fatto che la capacità predittiva è stata replicata nelle coorti cinese e statunitense, con correlazioni cross-cohort di 0,98 e 0,93 riportate dagli autori.
Non esiste un unico modo di invecchiare
Uno dei risultati più interessanti dello studio riguarda proprio la relazione tra i diversi organi.
Gli age gap degli organi presentavano correlazioni relativamente modeste tra loro. Nella UK Biobank la correlazione media tra i diversi age gap era circa 0,16, mentre risultava circa 0,19 nella coorte cinese e 0,10 nel Nurses' Health Study.
Questo dato sostiene biologicamente un concetto fondamentale: l'organismo non invecchia necessariamente come un blocco unico.
Il cervello può seguire una traiettoria biologica diversa dal cuore; il sistema immunitario può presentare un'accelerazione diversa rispetto al muscolo; il rene può mostrare un profilo differente rispetto al fegato.
L'invecchiamento deve quindi essere considerato sempre più come un processo multidimensionale.
Questa prospettiva potrebbe diventare particolarmente importante nella medicina preventiva, perché la valutazione del rischio potrebbe in futuro non limitarsi alla domanda “quanto sei biologicamente vecchio?”, ma estendersi a “quali organi stanno invecchiando più rapidamente rispetto agli altri?”.
Il cervello emerge come un indicatore particolarmente importante
Tra i risultati più rilevanti dello studio vi è il ruolo dell'invecchiamento cerebrale.
L'accelerazione dell'età biologica del cervello è risultata fortemente associata alla mortalità e a diverse patologie, comprese le malattie neurodegenerative. Gli autori hanno inoltre identificato connessioni tra l'invecchiamento cerebrale, fattori dello stile di vita, struttura cerebrale e specifici determinanti genetici, tra cui GABBR1 ed ECM1.
Particolarmente interessante è l'interazione con la malattia di Alzheimer e con il gene APOE.
Il modello proteomico dell'invecchiamento cerebrale è risultato capace di stratificare il rischio di Alzheimer nei diversi assetti di APOE. Gli autori riportano inoltre che un cervello caratterizzato da un profilo proteomico particolarmente giovane potrebbe essere associato a una maggiore resilienza rispetto al rischio associato ad APOE4.
Questo risultato non significa che un orologio proteomico possa diagnosticare o escludere la malattia di Alzheimer. Indica piuttosto che la biologia dell'invecchiamento cerebrale può modificare il modo in cui i fattori genetici di rischio si traducono in fenotipi clinici.
Invecchiamento, infiammazione e sistema vascolare
L'invecchiamento degli organi non dipende da un singolo processo molecolare.
Con l'avanzare dell'età interagiscono infiammazione cronica di basso grado, alterazioni del metabolismo energetico, senescenza cellulare, modificazioni immunitarie, stress ossidativo, alterazioni della matrice extracellulare, disfunzione vascolare e perdita della capacità rigenerativa dei tessuti.
La proteomica ha il vantaggio di poter intercettare contemporaneamente molte di queste vie.
Nel cervello e nelle arterie, per esempio, gli autori hanno identificato associazioni tra i profili di invecchiamento e processi quali perdita sinaptica, disfunzione vascolare e attivazione gliale, tutti meccanismi biologicamente rilevanti nel declino cognitivo e nelle demenze.
Questo rafforza l'idea che l'aging clock non debba essere interpretato semplicemente come un numero. Il suo valore maggiore potrebbe risiedere nella capacità di collegare quel numero a specifiche reti biologiche.
Perché la proteomica può aggiungere informazioni rispetto all'epigenetica
Negli ultimi anni grande attenzione è stata dedicata agli orologi epigenetici, basati soprattutto sui pattern di metilazione del DNA.
La proteomica misura invece un livello biologico differente.
L'epigenoma descrive in larga misura come viene regolata l'espressione genetica; il proteoma riflette maggiormente ciò che le cellule stanno effettivamente producendo e utilizzando in una determinata condizione fisiologica.
Questi livelli non sono equivalenti.
Nel grande studio di Wang e collaboratori, le correlazioni tra gli orologi proteomici e altri tipi di aging clocks sono risultate relativamente deboli. Questo suggerisce che i diversi orologi biologici possano catturare dimensioni differenti dell'invecchiamento anziché misurare esattamente lo stesso fenomeno.
La conseguenza concettuale è importante: non necessariamente esiste un unico “vero” orologio biologico.
Potrebbero esistere diversi orologi, ciascuno sensibile a una particolare componente del processo di invecchiamento.
Dall'associazione statistica alla medicina preventiva
Uno degli aspetti più interessanti di questi studi è la relazione tra age gap proteomico e malattia futura.
Nello studio pubblicato su Nature Aging, l'invecchiamento accelerato degli organi risultava associato all'insorgenza, alla progressione di malattie e alla mortalità anche dopo aver considerato diversi fattori di rischio clinici e genetici.
Questo risultato apre una prospettiva importante.
Se un profilo molecolare fosse in grado di identificare precocemente un organo che sta invecchiando più rapidamente rispetto alla media, potrebbe diventare possibile concentrare maggiormente gli interventi preventivi su quel particolare sistema.
Un futuro modello di medicina della longevità potrebbe quindi integrare:
- età anagrafica;
- fattori di rischio cardiovascolare e metabolico;
- composizione corporea;
- attività fisica;
- alimentazione;
- qualità del sonno;
- genetica;
- marcatori epigenetici;
- metabolomica;
- proteomica;
- imaging;
- funzionalità specifica dei diversi organi.
La proteomica potrebbe diventare uno dei livelli di una valutazione multidimensionale dell'invecchiamento.
Gli orologi proteomici sono già strumenti clinici?
È importante evitare un'interpretazione eccessivamente ottimistica.
Gli studi disponibili dimostrano un'elevata capacità predittiva e associazioni epidemiologiche molto interessanti, ma questo non significa che gli aging clocks proteomici siano già equivalenti a strumenti diagnostici di routine.
Un biomarcatore può essere altamente correlato con una malattia senza essere necessariamente utile per modificare concretamente la gestione clinica del paziente.
Per diventare un vero strumento di medicina preventiva sarà necessario dimostrare, attraverso studi longitudinali e interventistici, che la misurazione dell'età biologica permetta di identificare soggetti a rischio in modo riproducibile e soprattutto che l'azione conseguente alla misurazione migliori gli esiti di salute.
È inoltre necessario comprendere quanto siano modificabili questi orologi.
Se l'età proteomica rappresentasse esclusivamente una fotografia dello stato biologico, il suo valore clinico sarebbe più limitato. Se invece potesse cambiare in modo affidabile in risposta a modificazioni dello stile di vita o a interventi terapeutici e se tali cambiamenti fossero associati a un effettivo miglioramento della salute, il suo potenziale sarebbe molto maggiore.
Un processo dinamico, non una sentenza biologica
Un secondo studio pubblicato nel 2025 su Aging Cell ha ulteriormente rafforzato il concetto di eterogeneità dell'invecchiamento analizzando 11 sistemi d'organo e associando l'età proteomica a fattori di stile di vita, 657 condizioni patologiche e mortalità. Gli autori hanno osservato che l'invecchiamento degli organi è influenzato da fattori ambientali, stile di vita e condizioni di salute preesistenti.
Questa osservazione è particolarmente interessante perché suggerisce che l'età biologica non debba essere considerata necessariamente come un destino rigidamente determinato.
L'invecchiamento è il risultato dell'interazione continua tra patrimonio genetico, ambiente, metabolismo, comportamento, esposizioni e storia clinica.
Un altro studio, ancora in forma di preprint e quindi non ancora sottoposto a revisione tra pari, ha analizzato la dinamica longitudinale degli orologi proteomici in 1.250 adulti seguiti per circa dieci anni. I risultati preliminari indicano che l'età proteomica di diversi organi può mostrare una certa stabilità nel tempo, ma anche cambiamenti associati a modificazioni dei fattori di rischio subclinici e a specifiche transizioni fisiologiche.
Questo tipo di ricerca sarà particolarmente importante per capire se un aging clock sia realmente un indicatore modificabile dell'invecchiamento o prevalentemente un indicatore prognostico.
Dal “quanto siamo vecchi?” al “come stiamo invecchiando?”
La vera rivoluzione concettuale della proteomica potrebbe quindi non consistere semplicemente nella capacità di attribuire a una persona un'età biologica.
La domanda scientificamente più interessante potrebbe essere un'altra: quali sistemi dell'organismo stanno invecchiando più rapidamente e attraverso quali meccanismi?
Una persona potrebbe avere un'età anagrafica di 55 anni, un'età proteomica complessiva di 53 anni, ma presentare contemporaneamente un profilo cerebrale equivalente a 60 anni e un profilo muscolare equivalente a 48 anni.
Un singolo numero nasconderebbe queste differenze. Un pannello di aging clocks organo-specifici potrebbe invece renderle visibili.
Questa impostazione potrebbe favorire una medicina maggiormente personalizzata, nella quale la prevenzione non viene indirizzata esclusivamente sulla base dell'età anagrafica, ma anche sulla base dei processi biologici maggiormente alterati.
La proteomica sta quindi trasformando il concetto di età biologica da semplice costrutto teorico a parametro misurabile attraverso grandi quantità di dati molecolari. I risultati disponibili sono particolarmente promettenti, ma richiedono ancora validazione clinica, standardizzazione analitica e studi longitudinali e interventistici.
Il messaggio più importante non è dunque che oggi sia possibile stabilire con assoluta precisione “l'età” di ogni organo attraverso un semplice esame del sangue. È invece che l'invecchiamento lascia una firma proteica misurabile nel circolo sanguigno e che questa firma contiene informazioni differenti a seconda dell'organo e del sistema biologico considerato.
La proteomica potrebbe così diventare uno degli strumenti attraverso cui la medicina del futuro passerà dalla semplice misurazione dell'età alla comprensione della velocità, della traiettoria e della qualità dell'invecchiamento biologico.
Riferimenti bibliografici
- Wang Y, Xiao S, Liu B, et al. Organ-specific proteomic aging clocks predict disease and longevity across diverse populations. Nature Aging. 2026;6(1):162-180. doi:10.1038/s43587-025-01016-8.
- Wang L, et al. Patterns of Organ-Specific Proteomic Aging in Relation to Lifestyle, Diseases, and Mortality. Aging Cell. 2025. doi:10.1111/acel.70251.
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