Pubblicato da Nico Martini
il 24/08/2026
Una malattia multifattoriale
La sclerosi multipla (SM) è una malattia infiammatoria e immunomediata del sistema nervoso centrale nella quale interagiscono predisposizione genetica, fattori ambientali e alterazioni della risposta immunitaria. Il risultato è un processo patologico caratterizzato da demielinizzazione, danno assonale, alterazioni della glia e, nel tempo, fenomeni neurodegenerativi.
Non esiste quindi un singolo "fattore di rischio" capace di spiegare da solo perché una persona sviluppi la malattia.
La ricerca degli ultimi anni ha tuttavia modificato profondamente la nostra comprensione della SM. Accanto alla genetica, oggi sono particolarmente studiati l'infezione da virus di Epstein-Barr (EBV), il fumo di sigaretta, l'obesità soprattutto nell'adolescenza, la disponibilità di vitamina D, alcuni aspetti dello stile di vita e il microbiota intestinale. Una revisione del 2026 ha ulteriormente evidenziato l'interazione tra questi fattori e la predisposizione genetica, sottolineando il ruolo di vie immunologiche comuni che regolano presentazione dell'antigene, differenziamento linfocitario e tolleranza immunologica.
È importante però distinguere tra fattori associati al rischio di sviluppare la malattia, fattori che possono influenzarne il decorso e condizioni capaci di peggiorare temporaneamente i sintomi senza rappresentare una vera nuova ricaduta.
La barriera ematoencefalica: una frontiera dinamica
La barriera ematoencefalica (BEE) costituisce una delle principali interfacce tra sangue e sistema nervoso centrale.
È formata soprattutto dalle cellule endoteliali dei capillari cerebrali, dalle loro giunzioni serrate, dalla membrana basale e dalle interazioni con periciti, astrociti e cellule immunitarie. La sua funzione è controllare il passaggio di molecole e cellule dal circolo sanguigno al tessuto nervoso.
Nella sclerosi multipla questa barriera può diventare permeabile.
Uno degli indicatori utilizzati nella pratica diagnostica è proprio la comparsa di lesioni che assumono il contrasto al gadolinio alla risonanza magnetica: il fenomeno riflette un'alterazione della barriera associata ad attività infiammatoria della malattia.
Questo dato è fondamentale, ma deve essere interpretato correttamente: l'alterazione della barriera ematoencefalica è soprattutto un segno dell'attività infiammatoria della SM, non è dimostrato che ogni evento capace di "indebolire la barriera" costituisca una causa primaria di ricaduta.
Il modello attuale vede una complessa interazione tra cellule immunitarie periferiche, endotelio, barriera ematoencefalica, microglia e cellule gliali. L'infiammazione può favorire l'ingresso nel sistema nervoso centrale di cellule immunitarie e mediatori, contribuendo alla formazione delle lesioni demielinizzanti.
Dall'infiammazione alla placca
La lesione caratteristica della SM è la placca demielinizzante.
Nelle forme recidivanti, l'attivazione del sistema immunitario determina un'infiltrazione di cellule immunitarie nel sistema nervoso centrale, con coinvolgimento di linfociti T e B, macrofagi e cellule della microglia.
La mielina viene danneggiata e gli oligodendrociti possono essere persi. Parallelamente, gli astrociti diventano reattivi e contribuiscono alla formazione della cicatrice gliale.
La situazione è più complessa di una semplice "infiammazione che distrugge la mielina": già nelle fasi precoci possono comparire danno assonale e alterazioni neurodegenerative, mentre nelle forme progressive acquistano maggiore importanza i processi infiammatori compartimentalizzati all'interno del sistema nervoso centrale.
Questo spiega perché oggi la SM venga considerata contemporaneamente una malattia immunomediata, demielinizzante e neurodegenerativa.
Epstein-Barr virus: il fattore ambientale più convincente
Tra tutti i fattori ambientali studiati, quello che ha ricevuto negli ultimi anni le evidenze epidemiologiche più importanti è il virus di Epstein-Barr.
L'EBV è estremamente comune nella popolazione generale. La quasi totalità delle persone adulte viene infettata durante la vita, ma solo una piccola percentuale sviluppa la sclerosi multipla.
La relazione non può quindi essere interpretata come:
EBV = sclerosi multipla.
La situazione è molto più complessa.
Nel grande studio longitudinale pubblicato su Science nel 2022 sono stati analizzati oltre 10 milioni di giovani adulti appartenenti al personale militare statunitense, tra i quali si sono verificati 955 casi di SM. Il rischio di sviluppare la malattia è aumentato di circa 32 volte dopo la sieroconversione per EBV, mentre non è stato osservato un analogo incremento dopo infezioni da altri virus studiati. Inoltre, i livelli di neurofilamento light chain, biomarcatore di danno neuroassonale, aumentavano dopo la sieroconversione EBV.
Il dato è estremamente importante perché sostiene un rapporto causale molto più forte rispetto alle semplici associazioni epidemiologiche.
Sono tuttavia necessari altri elementi: predisposizione genetica, caratteristiche della risposta immunitaria e altri fattori ambientali possono determinare perché l'infezione da EBV rimanga asintomatica nella maggioranza delle persone e si associ invece alla SM in una minoranza.
Fumo di sigaretta
Il fumo rappresenta uno dei fattori modificabili maggiormente associati alla SM.
Una revisione sistematica e meta-analisi ha rilevato un'associazione significativa tra fumo e rischio di sviluppare SM, con OR/RR aggregato di circa 1,54. La stessa analisi ha trovato un'associazione con la progressione verso la forma secondariamente progressiva, con HR di circa 1,80. L'analisi secondo i criteri di Bradford Hill ha fornito evidenze a sostegno di un ruolo causale del fumo soprattutto nello sviluppo della malattia.
I possibili meccanismi comprendono:
- aumento dello stress ossidativo;
- modificazione della risposta immunitaria;
- alterazione della funzione endoteliale;
- effetti proinfiammatori;
- interazioni con la barriera ematoencefalica;
- modificazione della risposta immunitaria adattativa.
Per questo la cessazione del fumo rappresenta una delle misure di prevenzione più razionali e maggiormente supportate dalle evidenze.
Sovrappeso e obesità
Anche il peso corporeo sembra avere un ruolo, soprattutto quando l'eccesso ponderale si manifesta precocemente nella vita.
Una meta-analisi pubblicata nel 2024 ha rilevato, rispetto al normopeso, un aumento del rischio di SM associato al sovrappeso, con RR di 1,38, e all'obesità, con RR di 1,88. Gli autori hanno discusso come possibili meccanismi l'infiammazione cronica di basso grado, le alterazioni immunitarie, gli adipociti e le modificazioni del microbiota intestinale.
Questo non significa che il sovrappeso "causi" direttamente la SM.
Significa che l'eccesso adiposo può creare un ambiente metabolico e immunologico potenzialmente favorevole allo sviluppo della malattia in persone geneticamente predisposte.
L'adiposità viscerale, in particolare, è metabolicamente attiva e produce adipokine e mediatori in grado di influenzare il sistema immunitario.
Vitamina D e esposizione solare
La relazione tra vitamina D e SM è stata studiata a lungo perché la malattia presenta una distribuzione geografica che storicamente ha suggerito un possibile ruolo della latitudine e dell'esposizione solare.
La vitamina D esercita inoltre effetti sul sistema immunitario e può modulare differenziazione e funzione di diverse popolazioni linfocitarie.
Il problema è distinguere:
associazione tra bassi livelli di vitamina D e SM
da
dimostrazione che la supplementazione di vitamina D prevenga o modifichi la malattia.
La prima relazione è sostenuta da numerosi studi osservazionali; la seconda rimane meno definitiva.
Per questo, in una persona con SM, la valutazione dello stato vitaminico può essere ragionevole, ma l'integrazione deve essere personalizzata sulla base dei valori ematici e delle indicazioni cliniche, senza considerare la vitamina D come una terapia sostitutiva dei farmaci modificanti la malattia.
Alimentazione: infiammazione, metabolismo e qualità complessiva della dieta
L'alimentazione è uno dei temi più discussi dalle persone con SM, ma anche uno dei più esposti a interpretazioni eccessivamente semplicistiche.
Non esistono evidenze sufficienti per affermare che una singola categoria alimentare sia responsabile della sclerosi multipla o che l'eliminazione di un singolo alimento possa "curare" la malattia.
È invece plausibile che il modello alimentare complessivo influenzi alcuni fattori associati alla prognosi: peso corporeo, salute cardiovascolare, metabolismo glucidico, stato infiammatorio, disponibilità di micronutrienti e composizione del microbiota.
Tra i modelli alimentari, la dieta mediterranea è quella che presenta attualmente una delle basi razionali più interessanti.
Una revisione sistematica del 2024 ha identificato 11 studi sulla dieta mediterranea o su modelli analoghi nella SM e ha riportato possibili benefici su infiammazione, fatica, qualità della vita, frequenza degli attacchi e funzione cognitiva, sottolineando però il numero limitato di studi randomizzati di buona qualità.
Un piccolo trial randomizzato del 2019 ha inoltre studiato una dieta mediterranea modificata in 36 donne con SM. Dopo sei mesi sono stati osservati miglioramenti nella traiettoria della fatica neurologica e, nell'analisi effettuata, anche nei punteggi di impatto della malattia e EDSS. Gli stessi autori hanno sottolineato la necessità di studi più ampi.
Una meta-analisi di cinque trial randomizzati, comprendente 540 partecipanti, ha successivamente rilevato una riduzione media del BMI associata alla dieta mediterranea; il miglioramento della fatica, invece, è risultato solo marginale e non statisticamente significativo.
La conclusione più prudente è quindi che una dieta mediterranea equilibrata rappresenta una scelta ragionevole per la salute generale e può contribuire alla gestione di alcuni aspetti della SM, ma non può essere considerata una terapia modificante la malattia.
Prodotti di origine animale: cosa possiamo realmente dire?
È necessario correggere una delle affermazioni più diffuse nella divulgazione sulla SM: non è scientificamente corretto sostenere che tutti gli alimenti di origine animale siano intrinsecamente proinfiammatori o che il consumo di latte determini necessariamente un aumento della permeabilità intestinale responsabile della SM.
La ricerca nutrizionale è molto più complessa.
Il consumo elevato di alcuni alimenti ricchi di grassi saturi e di prodotti ultraprocessati può contribuire a un profilo metabolico meno favorevole, mentre pesce, yogurt e altri alimenti di origine animale possono rientrare in modelli alimentari associati a buoni esiti di salute.
Per quanto riguarda latte e caseina, non esistono prove cliniche sufficienti per affermare che il consumo di latte vaccino produca, nella popolazione generale, una "sistemica distruzione dei villi intestinali" o che rappresenti una causa della SM.
Analogamente, l'idea che le proteine animali rendano sistematicamente il sangue "acido" provocando la mobilizzazione patologica del calcio dalle ossa non descrive correttamente la fisiologia dell'equilibrio acido-base umano.
La questione nutrizionale va quindi affrontata attraverso la qualità complessiva della dieta, non attraverso l'identificazione di un singolo alimento come causa universale dell'infiammazione.
Il microbiota intestinale: un collegamento affascinante, ma ancora in fase di studio
Il microbiota intestinale rappresenta probabilmente uno dei settori più interessanti della ricerca contemporanea sulla SM.
L'intestino e il sistema immunitario comunicano continuamente attraverso metaboliti, acidi grassi a corta catena, componenti microbiche e segnali provenienti dall'epitelio intestinale.
Alcuni metaboliti prodotti dai batteri intestinali possono influenzare la differenziazione delle cellule T regolatorie, la funzione delle cellule dendritiche e l'equilibrio tra risposte pro- e anti-infiammatorie.
Questo ha portato all'ipotesi dell'esistenza di un asse intestino-cervello-immunità coinvolto nella SM.
Ma anche in questo caso è necessario evitare conclusioni eccessive.
Una revisione sistematica del 2024 ha analizzato 23 studi, per complessivi 1.760 soggetti con SM. La maggioranza degli studi che valutavano la diversità del microbiota non ha trovato una relazione chiara tra diversità microbica e attività della malattia. Alcuni specifici gruppi batterici, invece, sono risultati associati a differenti esiti clinici. In particolare, alcuni produttori di acidi grassi a corta catena sono stati associati a esiti migliori, mentre altri taxa sono stati associati a maggiore attività o disabilità. Gli autori sottolineano però che la maggioranza degli studi è trasversale e non permette di stabilire causalità.
Questo significa che il microbiota è probabilmente un modulatore, non un singolo "interruttore" della malattia.
Antibiotici e microbiota: attenzione alle semplificazioni
Gli antibiotici possono modificare profondamente il microbiota intestinale, soprattutto quando vengono utilizzati ripetutamente o in associazioni ad ampio spettro.
Questo non significa però che ogni ciclo antibiotico determini una perdita permanente della biodiversità intestinale o che gli antibiotici siano una causa dimostrata della sclerosi multipla.
Gli antibiotici rimangono strumenti fondamentali per il trattamento delle infezioni batteriche e, quando indicati, i loro benefici possono essere enormemente superiori ai rischi.
La raccomandazione scientificamente corretta è quindi evitare l'uso inappropriato degli antibiotici, non evitarli in assoluto.
Lo stesso principio vale per i farmaci inibitori della pompa protonica: possono modificare il microbiota e sono associati in alcuni studi a specifiche alterazioni infettive e metaboliche, ma non è corretto affermare che provochino una "infiammazione cronica generale" o che causino la SM.
La farmacoterapia deve sempre essere valutata sulla base del rapporto beneficio-rischio individuale.
Attività fisica: non soltanto riabilitazione
Per molti anni alle persone con SM veniva consigliato di evitare lo sforzo eccessivo. Oggi sappiamo che l'attività fisica, adeguatamente adattata alle condizioni individuali, rappresenta una componente importante della gestione della malattia.
L'esercizio non deve essere considerato una cura della SM, ma può migliorare numerosi aspetti funzionali.
Una meta-analisi del 2024 comprendente 40 studi e oltre 2.000 partecipanti ha rilevato miglioramenti significativi in equilibrio, capacità di cammino, resistenza, fatica e qualità della vita.
Una meta-analisi del 2025 ha inoltre evidenziato che programmi di attività fisica strutturata possono ridurre in maniera clinicamente significativa la gravità e l'impatto della fatica.
L'esercizio dovrebbe quindi essere personalizzato in funzione di:
- grado di disabilità;
- equilibrio e rischio di caduta;
- forza muscolare;
- capacità cardiovascolare;
- temperatura ambientale;
- affaticamento;
- eventuali disturbi della sensibilità;
- presenza di comorbidità.
Calore e fenomeno di Uhthoff: un peggioramento non significa necessariamente una ricaduta
Il calore merita una precisazione importante.
L'aumento della temperatura corporea può peggiorare temporaneamente alcuni sintomi neurologici nella SM. Questo fenomeno è noto come fenomeno di Uhthoff.
L'ipertermia può alterare la conduzione degli impulsi lungo fibre nervose già demielinizzate e rendere più evidenti debolezza, disturbi visivi, affaticamento o altri sintomi.
Ma questo non significa necessariamente che si stia formando una nuova placca.
Una ricaduta e un peggioramento transitorio dovuto al calore sono fenomeni differenti.
Per questo è ragionevole evitare condizioni di surriscaldamento eccessivo durante l'esercizio, soprattutto nelle persone che presentano una marcata sensibilità alla temperatura.
Infezioni e ricadute
Le infezioni possono peggiorare temporaneamente i sintomi neurologici e, in alcune circostanze, possono essere associate a una maggiore attività della malattia.
Le infezioni delle vie urinarie sono particolarmente importanti nelle persone con disturbi della funzione vescicale, perché la ritenzione urinaria aumenta il rischio di infezione.
Non è però corretto raccomandare controlli o antibiotici preventivi indiscriminati.
La gestione deve essere individualizzata: quando esistono sintomi compatibili con un'infezione, questa deve essere diagnosticata e trattata adeguatamente.
La distinzione tra ricaduta vera e pseudo-ricaduta associata a infezione, febbre o calore è clinicamente importante.
Stress e sonno
Stress psicologico, alterazioni del sonno, depressione e riduzione dell'attività fisica possono influenzare significativamente la percezione della fatica e la qualità della vita.
Il loro ruolo come cause dirette della SM è invece molto meno definito.
È quindi preferibile parlare di fattori che possono influenzare il benessere e la gestione della malattia, piuttosto che di cause dimostrate delle ricadute.
Il sonno regolare, la gestione dello stress, l'attività fisica e il mantenimento delle relazioni sociali fanno parte di una strategia globale di salute, ma non sostituiscono le terapie neurologiche.
Un esempio importante: il dimetilfumarato e il ruolo di Nrf2
La ricerca farmacologica sulla SM mostra quanto sia complesso il rapporto tra infiammazione, metabolismo cellulare e stress ossidativo.
Il dimetilfumarato, farmaco utilizzato nelle forme recidivanti di SM, costituisce un esempio particolarmente interessante.
Il suo meccanismo comprende effetti immunomodulatori e l'attivazione della via Nrf2, un sistema di risposta cellulare coinvolto nella protezione dallo stress ossidativo.
Il dato interessante è che un meccanismo biologico identificato in laboratorio è stato successivamente associato a un effetto clinico misurabile.
Nel trial di fase III DEFINE, il dimetilfumarato ha ridotto la percentuale di pazienti con ricaduta a due anni rispetto al placebo e ha ridotto il tasso annualizzato di ricaduta, la progressione della disabilità e l'attività radiologica alla risonanza magnetica.
L'analisi integrata dei due grandi studi di fase III DEFINE e CONFIRM ha confermato una riduzione di circa il 49% del tasso annualizzato di ricaduta con 240 mg due volte al giorno, insieme a una significativa riduzione delle nuove lesioni alla risonanza magnetica.
Questo esempio è importante perché mostra la differenza tra un'ipotesi biologica e un trattamento clinicamente dimostrato.
Piante medicinali e sclerosi multipla: cosa sappiamo davvero?
La ricerca sui prodotti vegetali è interessante, ma le evidenze sono ancora molto inferiori rispetto a quelle disponibili per le terapie modificanti la malattia.
Verbena odorosa
Uno degli studi clinici più interessanti riguarda l'estratto di Lippia citriodora, o verbena odorosa, standardizzato al 10% in verbascoside.
Si trattava di un piccolo studio randomizzato, in doppio cieco e controllato con placebo, comprendente 30 persone con differenti forme di SM. Dopo 28 giorni sono stati valutati proteina C-reattiva e diverse citochine.
Gli autori hanno osservato modificazioni di alcuni marcatori pro- e anti-infiammatori, tra cui riduzione di IFN-γ in diversi gruppi e modificazioni di IL-12, IL-4 e IL-10 in specifici sottogruppi. Nella forma secondariamente progressiva è stata inoltre osservata una riduzione significativa della proteina C-reattiva rispetto al placebo.
È un risultato interessante dal punto di vista biologico, ma non dimostra che la verbena riduca le ricadute, rallenti la progressione o modifichi la disabilità nella SM.
Lo studio è piccolo, breve e focalizzato soprattutto su biomarcatori infiammatori.
EGCG del tè verde
Anche l'epigallocatechina-3-gallato (EGCG), una catechina del tè verde, è stata studiata nella SM.
Uno studio randomizzato crossover del 2015, condotto su 18 persone con SM recidivante-remittente, ha osservato gli effetti di 600 mg/die di EGCG sul metabolismo energetico durante il riposo e l'esercizio. I risultati suggerivano modificazioni del metabolismo dei substrati energetici durante l'esercizio fisico.
Ma questo risultato non deve essere interpretato come prova di efficacia terapeutica sulla SM.
Un successivo trial multicentrico, randomizzato e controllato con placebo, ha studiato fino a 800 mg/die di EGCG per 18 mesi in 122 pazienti con SM recidivante-remittente già trattati con glatiramer acetato. Non sono state dimostrate differenze significative rispetto al placebo nel principale endpoint radiologico né negli endpoint clinici, compresi EDSS e tasso annualizzato di ricaduta.
La conclusione è quindi particolarmente istruttiva: un interessante meccanismo biologico e un piccolo studio metabolico non sono sufficienti per dimostrare efficacia clinica sulla malattia.
Quali comportamenti hanno oggi il miglior rapporto tra plausibilità ed evidenza?
Alla luce della letteratura disponibile, una strategia ragionevole per una persona con SM dovrebbe concentrarsi soprattutto sui fattori modificabili con maggiore evidenza:
non fumare o smettere di fumare, perché il rapporto con rischio e progressione è ben documentato;
mantenere un peso corporeo adeguato, soprattutto considerando l'associazione tra obesità e rischio di SM;
seguire un'alimentazione equilibrata, prevalentemente di tipo mediterraneo, evitando restrizioni estreme non supportate da adeguate evidenze;
praticare attività fisica regolare e personalizzata, con particolare attenzione a esercizio aerobico, forza, equilibrio e capacità funzionale;
correggere eventuali carenze nutrizionali documentate, compresa quella di vitamina D quando presente;
proteggere il sonno e la salute psicologica;
prevenire e trattare correttamente le infezioni, evitando sia la sottovalutazione sia l'uso improprio di antibiotici;
evitare il surriscaldamento eccessivo, soprattutto nelle persone sensibili al fenomeno di Uhthoff.
Questi interventi non devono essere presentati come sostituti delle terapie modificanti la malattia.
La SM come risultato di una rete di segnali
La ricerca moderna sta progressivamente superando il modello secondo cui la SM sarebbe determinata da un unico fattore.
Possiamo immaginare una rete nella quale interagiscono:
predisposizione genetica → infezioni e ambiente → sistema immunitario → barriera ematoencefalica → neuroinfiammazione → demielinizzazione → danno assonale
A questa rete si aggiungono metabolismo, adiposità, microbiota, alimentazione, attività fisica, sonno e altri fattori ambientali.
Il microbiota potrebbe modulare l'immunità. Il tessuto adiposo può produrre segnali infiammatori. Il fumo modifica l'ambiente immunologico. L'EBV può rappresentare un importante stimolo immunologico. La vitamina D partecipa alla regolazione immunitaria. L'esercizio modifica metabolismo e funzione neuromuscolare.
Ma nessuno di questi elementi, preso isolatamente, spiega la malattia.
La vera prevenzione è multifattoriale
La conoscenza dei fattori di rischio non deve trasformarsi in una lista di divieti o nella ricerca di una singola causa.
La lezione più importante della ricerca sulla sclerosi multipla è proprio questa: la malattia nasce dall'interazione di numerosi sistemi biologici.
L'obiettivo realistico dello stile di vita non è "curare" la SM attraverso la dieta o il microbiota, ma creare condizioni metaboliche, cardiovascolari, immunologiche e funzionali il più possibile favorevoli.
Allo stesso modo, lo studio delle sostanze naturali può fornire nuove ipotesi farmacologiche — come dimostrano la verbena odorosa, l'EGCG e numerosi altri fitochimici — ma ogni ipotesi deve essere verificata attraverso studi clinici adeguati.
La ricerca sul dimetilfumarato mostra quanto possa essere potente questo percorso: dalla comprensione dei meccanismi cellulari, all'identificazione di un bersaglio molecolare, fino alla dimostrazione attraverso grandi studi randomizzati di una riduzione delle ricadute e dell'attività radiologica.
È questa la direzione più solida della medicina moderna: comprendere i segnali biologici, identificare i fattori modificabili e distinguere ciò che è plausibile da ciò che è realmente dimostrato nell'uomo.
Nota Bene: le evidenze relative a dieta, microbiota, vitamina D e sostanze vegetali sono eterogenee e, in molti casi, ancora insufficienti per dimostrare un effetto sulla progressione della sclerosi multipla. Nessuna delle strategie nutrizionali o fitoterapiche descritte deve essere considerata sostitutiva delle terapie prescritte dal neurologo. Inoltre, nella SM è particolarmente importante distinguere una vera ricaduta da un peggioramento transitorio dei sintomi associato a febbre, infezioni o aumento della temperatura corporea.
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