دور الميكروبيوم في التوازن بين الصحة والمرض: نفاذية الحواجز البيولوجية، واليوبوزيس، والآفاق الجديدة في علم الميكروبيوم الدوائي وعلم الأورام

انهيار الحواجز البيولوجية ومسار المناعة الذاتية

يستضيف المسار الهضمي البشري نظامًا بيئيًا ديناميكيًا معقدًا يتجاوز العدد الإجمالي لخلايا العضو المضيف بعامل لا يقل عن عشرة، بوزن إجمالي يُقدّر بين 1.5 و2 كيلوغرام. يعمل هذا النظام الميكروبي، المعروف اليوم بالميكروبيوم، بتآزر وثيق مع الجهاز المناعي للمضيف، ليعمل كامتداد وظيفي حقيقي له. وإذا كان التفاعل بين الجهاز المناعي والفلورا البكتيرية يضمن في الظروف الفسيولوجية الحفاظ على التوازن الداخلي، فإن اختلال هذا التوازن يمكن أن يؤدي إلى ظهور أو تفاقم حالات مرضية متعددة. ويركز أحد المحاور المركزية للبحث الكيميائي الحيوي على تأثير مغذيات معينة على السلامة الهيكلية للغشاء المخاطي. وقد تم توثيق أن استهلاك الغلوتين يمكن أن يغير بنية جدران الأمعاء لدى الأشخاص المعرضين لذلك، مما يؤدي إلى زيادة نفاذية الحاجز الظهاري، وهي حالة معروفة سريريًا باسم الأمعاء المسربة.

تتجلى الآلية المسببة للمرض من خلال تعديل وتوسيع الروابط المحكمة (tight junctions) لاحقًا، وهي مجمعات بروتينية بين خلوية مسؤولة عن تنظيم العبور الباراسليلولي بشكل انتقائي. ويسمح فقدان وظيفة الترشيح هذه بالمرور غير الانتقائي للجزيئات الكبيرة غير المهضومة، والشظايا البكتيرية، والفيروسات، والأيضات الغريبة إلى الدورة الدموية، والتي كانت ستظل محصورة في تجويف الأمعاء في حالات التوازن الميكروبي. ويحفز العبور المستمر لهذه المستضدات الأنسجة اللمفاوية المرتبطة بالمخاطية (GALT)، مما يسبب تنشيطًا مناعيًا مزمنًا بوساطة إطلاق السيتوكينات المحفزة للالتهاب. ويمكن أن يؤدي هذا الالتهاب المستمر، المقترن بفقدان التسامح المناعي والاستعداد الوراثي الفردي المحدد، بمرور الوقت إلى التحول نحو أمراض مناعية ذاتية جهازية أو عضوية، مثل التهاب المفاصل الروماتويدي، وداء كرون، والتصلب المتعدد، والسكري من النوع الأول، والداء الزلاقي.

لقد وجدت فرضية نفاذية الأمعاء، التي قوبلت في البداية بالتشكيك من قبل المؤسسة الأكاديمية واقتصرت بشكل أساسي على النماذج العلاجية للطب التكاملي، تأكيدًا علميًا كاملًا بفضل التقدم في علم الوراثة والبيولوجيا الجزيئية. وقد أوضحت البيانات الجينومية أن التعبير عن الجينات المنظمة للحواجز لا يقتصر على الجهاز الهضمي. ويمكن أن تؤثر عيوب "حركة" الجزيئات واختلالات النفاذية المماثلة على الحاجز المخاطي الرئوي والحاجز الدموي الدماغي. وقد أكدت خزعات بعد الوفاة أجريت على أشخاص مصابين بالتصلب المتعدد وجود خلل هيكلي ووظيفي في هذه الحواجز الواقية الداخلية. كما لوحظت ظواهر مماثلة من تغيرات في الأغشية في العديد من الأمراض التنكسية العصبية واضطرابات النمو العصبي، مما حفز تصميم تجارب سريرية صارمة تركز على استعادة سلامة الحواجز كهدف علاجي أساسي.

التوازن الميكروبي، واختلاله، وآفاق علم الميكروبيوم الدوائي

إن الحفاظ على حالة من التوازن الميكروبي، والمقصود به التوازن الكمي والنوعي المثالي بين المجموعات الميكروبية المختلفة، هو متطلب أساسي للصحة الجهازية. وضمن هذا النظام البيئي، تتولى نحو 80% من الأنواع البكتيرية المقيمة (من بينها أجناس Lactobacillus وBifidobacterium) عمليات تخمير المصفوفة السكرية والألياف النباتية. وتتولى الـ 20% المتبقية (التي تضم أنواعًا من أجناس Escherichia وBacteroides وEubacterium و) عمليات تعفن البقايا البروتينية. ويمكن للعديد من هذه الكائنات الدقيقة، رغم كونها غير ضارة أو مفيدة في سياق التنوع الميكروبي المناسب، أن تتحول إلى عوامل ممرضة انتهازية في حال حدوث حالة من اختلال التوازن الميكروبي، أي انكسار النسب العددية الصحيحة بين العائلات البكتيرية. وتشمل العوامل المسببة لاختلال التوازن الميكروبي اتباع أنظمة غذائية غير مناسبة، ووجود أمراض هضمية معروفة، وبشكل أساسي، الإفراط في استخدام العلاجات المضادة للحيوية.

يغير التعرض للمضادات الحيوية بسرعة من ملف الميكروبيوم، مما يقلل من تنوعه (الذي يُقدّر متوسطه في السكان الإسبان بنحو 459 نوعًا، وهو رقم قيد التحديث المستمر) ويحفز انتقاء السلالات المقاومة. وهكذا يمكن أن يتحول الميكروبيوم البشري إلى مستودع لجينات المقاومة (المقاومة الجينومية)، مع خطر حقيقي لانتقال الجينات أفقيًا بين الأنواع البكتيرية، مما يعقد الإدارة السريرية للعدوى المكتسبة في المستشفيات والمجتمع. كما يحدث التعرض غير المباشر عبر السلسلة الغذائية، بسبب استخدام العوامل المضادة للميكروبات في المزارع المكثفة والمحاصيل الزراعية.

كشفت التطورات في علم الميكروبيوم الدوائي كيف يمكن لتكوين الميكروبيوم أن يؤثر مباشرة على الحركية الدوائية والديناميكية الدوائية للجزيئات الخارجية، من خلال تنشيط أو تثبيط المبادئ الفعالة التي يتم إعطاؤها. ويكتسب هذا التفاعل الكيميائي الحيوي أهمية بالغة في مجال الأورام. وتشير الدراسات السريرية الحديثة إلى أن المرضى الذين لم يستجيبوا لبروتوكولات العلاج المناعي الحديثة كانوا غالبًا يتلقون في الوقت نفسه علاجات بالمضادات الحيوية أو الكورتيزون الجهازية، وهي علاجات قادرة على القضاء على عائلات بكتيرية محددة ضرورية للتعديل الصحيح للاستجابة المناعية المضادة للأورام. وتوضح التحقيقات الأولية لدى مرضى الأورام أن مؤشرات الالتهاب الجهازية المرتفعة ترتبط بحالات من اختلال التوازن الميكروبي العميق.

على سبيل المثال، لوحظ لدى الأشخاص المصابين بسرطان القولون المقاوم للعلاجات القياسية استنفاد شديد لعائلات Ruminococcaceae وLachnospiraceae. ويرتبط هذا النقص بانخفاض مدخول الألياف الغذائية في النظام الغذائي، والتي تمثل الركيزة الأساسية للتخليق الميكروبي للأحماض الدهنية قصيرة السلسلة (SCFA)، مثل البوتيرات والبروبيونات. ومن الناحية الكيميائية الحيوية، يؤدي نقص البروبيونات إلى تثبيط الإنتاج الخلوي لأدينوسين أحادي الفوسفات الحلقي (AMPc)، مما يخل بكفاءة دورة كريبس ويغذي حالة الوهن لدى المريض. وبالموازاة، يؤدي نقص البوتيرات إلى الإضرار بعمليات تمايز ونضج الخلايا الظهارية للمخاطية القولونية، تحديدًا في موقع الآفة الورمية. ورغم أن التقليل التجريبي للألياف في نظام المريض المصاب بسرطان القولون يُعتمد أحيانًا لتخفيف الأعراض الفورية مثل الانتفاخ أو بلع الهواء، فإن هذا الحرمان يضر بالفلورا التكافلية على المدى الطويل، مما يقلل من إنتاج الأحماض الدهنية قصيرة السلسلة ويطلق حلقة مفرغة تدعم تكاثر الأورام والالتهاب الموضعي.

التعديل المستهدف والتخصيص العلاجي

يجب أن يتخلى إعطاء السلالات البروبيوتيكية في علاج الأورام عن المنطق الموحد ويتجه نحو معايير دقيقة تعتمد على الملف الميتاجينومي لكل مريض، وسمية الأدوية، ومرحلة المرض. وتثبت الأدلة السريرية، على سبيل المثال، أن إعطاء Lactobacillus acidophilus بالتزامن مع العلاجات الكيميائية القائمة على أملاح البلاتين يعزز فعاليتها العلاجية، من خلال تثبيط الجينات المرتبطة بتكوين الأوعية الدموية للأورام وتحفيز النشاط السام للخلايا للخلايا اللمفاوية التائية، مما يعزز موت الخلايا الورمية المبرمج. وعلى النقيض من ذلك، تشير التجارب السريرية التي أجريت على مرضى مصابين بالميلانوما ويتلقون الأجسام المضادة أحادية النسيلة نيفولوماب إلى أن الكثافة المعوية العالية لـ Bacteroides – وهو جنس يتكاثر بالتزامن مع الأنظمة الغذائية الغنية بالبروتين واللحوم – ترتبط بارتفاع مؤشرات الالتهاب وزيادة حدوث آثار جانبية شديدة. وتوثق أدلة أخرى الفعالية التآزرية للعلاج المناعي إيبليموماب عند إقرانه بتركيزات عالية من البكتيريا ثنائية التفرع، بينما يمكن أن يؤدي التزامن مع كثافات عالية من عائلات بكتيرية محددة أثناء استخدام التاكسانات أو الأوكساليبلاتين إلى خطر الإصابة باعتلالات عصبية محيطية شديدة على مستوى الأنسجة الوذمية والأطراف.

يتيح دمج علم الجينوم وعلم الميتاجينوم اليوم تجاوز حدود النهج السريري التقليدي، من خلال توفير خريطة شاملة للتفاعلات بين النمط الجيني للمضيف والنمط الظاهري للميكروبيوم. ويمكن التعبير عن النمط الأيضي الفردي بالمعادلة التالية:

النمط الظاهري=النمط الجيني+البيئة+(النمط الجيني×البيئة)

يؤكد هذا النموذج كيف أن القابلية الوراثية للأمراض التنكسية تتأثر بالتعرض البيئي والنظام الغذائي. تتم عمليات إزالة السموم من المواد الغريبة عبر ثلاث مراحل إنزيمية متميزة: تقوم المرحلة الأولى بتعديل السموم كيميائيًا بشكل أساسي من خلال نظام السيتوكروم P450 (بما في ذلك الإنزيمات الفرعية CYP1A1 وCYP1A2 وCYP1B1، المسؤولة عن استقلاب الهيدروكربونات العطرية متعددة الحلقات مثل البنزو[أ]بيرين الناتج عن الاحتراق أو الطهي، والسموم الفطرية مثل الأفلاتوكسين B1)؛ وتقوم المرحلة الثانية بربط الأيضات الوسيطة بمجموعات كيميائية (من خلال السلفنة أو الأسيلة أو الاقتران بالجلوتاثيون بوساطة جلوتاثيون-S-ترانسفيراز) لتوليد مركبات قابلة للذوبان في الماء ويمكن التخلص منها (المركبات الكبريتية)؛ وتتولى المرحلة الثالثة التخلص النهائي عبر الصفراء أو البول. إن النشاط الإنزيمي المرتفع في المرحلة الأولى، المقترن بالاستهلاك المفرط للحوم والعيوب الوراثية في مراحل الاقتران، يزيد من خطر نشوء الأورام الهضمية والكبدية بسبب تراكم الأيضات الوسيطة النشطة. ويسمح تحليل الميكروبيوم بالتحقق من تأثير إعادة تشكيل الفلورا على هذه المركبات، مما يتيح إجراء تعديلات مستهدفة على نمط الحياة.

يغير الإمداد الغذائي بالمركبات النشطة بيولوجيًا مثل الكيرسيتين والبوليفينولات أنماط النمو الميكروبي بشكل انتقائي. يصل نحو 95% من البوليفينولات المتناولة مع الغذاء إلى القولون دون تغيير، حيث يحولها الميكروبيوم إلى أيضات ثانوية نشطة بيولوجيًا وقابلة للامتصاص. ويعزز التكامل المحكوم بخلاصات الريسفيراترول أو فلافانولات الكاكاو توسع السلالات المعززة للصحة مثل البكتيريا ثنائية التفرع واللاكتوباسيلوس. وبالمثل، فإن الاستهلاك المعتدل للنبيذ الأحمر أو إدخال الأغذية الغنية بالسكريات المتعددة غير القابلة للامتصاص، مثل التفاح، يدعم التوازن الديناميكي للميكروبيوم. وقد أظهرت مشتقات بكتين التفاح القدرة على تحسين وظيفة الحاجز في الكبد والأمعاء، بينما تؤثر الفلافان-3-أول والبروسيانيدينات إيجابًا على الأيض البولي، مما يقلل من التأثير الالتهابي الناجم عن السكريات المتعددة السكرية البكتيرية (LPS، المحفزات الرئيسية لنفاذية الأمعاء)، ويقلل من نسبة Firmicutes/Bacteroidetes، ويزيد بشكل كبير من وجود Akkermansia muciniphila، وهي سلالة بكتيرية مرتبطة بالتحكم في التوازن الداخلي للدهون وتقليل مقاومة الأنسولين.

يمثل التشخيص القائم على عينة البراز باستخدام تسلسل الحمض النووي البكتيري الأداة المفضلة لتخصيص التدخل الغذائي لدى المريض السليم – وهو مثالي عند تغير الفصول لمراقبة التغيرات التكيفية للفلورا – ولدى مريض الأورام، حيث يُوصى بإجرائه في بداية ونهاية الدورات العلاجية (أو كل ثلاثة أشهر في حال وجود سمية شديدة). وإذا كان المسار الغذائي التقليدي غير متاح أو كانت هناك موانع استخدام محددة للسلالات الحية (البروبيوتيك)، فإن الممارسة السريرية الحديثة تستعين باستخدام ما بعد البروبيوتيك، وهي مجمعات مشتقة من عمليات تخمير بكتيري موحدة، مثل الإمداد المباشر بالبوتيرات، القادرة على استعادة التوازن الداخلي للمخاطية دون التسبب في مخاطر انتقال البكتيريا إلى الأجسام المضعفة مناعيًا.

المراجع

·        Biagi, E., et al. (2016). Gut Microbiota and Extreme Longevity. Curr Biol, 26(11), 1480-5. دراسة حول التغيرات الفيلوجينية للميكروبيوم العميق والحفاظ على التنوع البكتيري مع التقدم في السن.

·        Burokas, A., et al. (2015). Microbiota regulation of the Mammalian gut-brain axis. Adv Appl Microbiol, 91, 1-62. تحليل للآليات الجزيئية للتواصل ثنائي الاتجاه على طول المحور المعوي الدماغي وتعديل الحواجز البيولوجية.

·        Candela, M., et al. (2012). Intestinal microbiota is a plastic factor responding to environmental changes. Trends Microbiol, 20(8), 385-91. بحث حول مرونة الميكروبيوم والاستجابات التكيفية للتغيرات الغذائية والضغوط البيئية.

·        Cho, I., & Blaser, M. J. (2012). The human microbiome: at the interface of health and disease. Nat Rev Genet, 13, 260-70. تحليل جيني للتفاعل بين المقاومة الجينومية البكتيرية وصحة المضيف ونشوء الأمراض المزمنة.

·        Clemente, J. C., et al. (2012). The impact of the gut microbiota on human health: an integrative view. Cell, 148(6), 1258-70. دراسة متكاملة حول آليات التوازن الميكروبي والتعديل المناعي الموضعي ونشوء الاضطرابات المناعية.

·        Collins, M., et al. (2012). The interplay between the intestinal microbiota and the brain. Nat Rev Microbiol, 10(11), 735-42. تقييم التغيرات في الحاجز الدموي الدماغي المرتبطة بحالات اختلال التوازن الميكروبي والتعبير السيتوكيني.

·        Saulnier, D. M., et al. (2013). The intestinal microbiome, probiotics and prebiotics in neurogastroenterology. Gut Microbes, 4(1), 17-27. دراسة سريرية حول الاستخدام المستهدف للبريبايوتكس وسلالات البروبيوتيك في الاختلالات الحركية والالتهابية للقولون.

·        Escobedo, G., et al. (2014). Gut microbiota as a key player in triggering obesity, systemic inflammation and insulin resistance. Rev Invest Clin, 66, 450-9. أدلة حول الآليات الكيميائية الحيوية المرتبطة بنسبة Firmicutes/Bacteroidetes وتأثير سلالة Akkermansia.

·        Francino, M. P., et al. (2016). Antibiotics and the Human Gut Microbiome: Dysbioses and Accumulation of Resistances. Front Microbiol, 6, 1543. تحليل تأثير المضادات الحيوية على اختيار الجينات المقاومة داخل الميكروبيوم المعوي.

·        Galimberti, D., et al. (2016). La medicina dell'aging e dell'antiaging. Milano: EDRA. معالجة عمليات الشيخوخة الالتهابية والتدهور الوظيفي للمؤشرات الحيوية.

·        Galimberti, D., et al. (2017). Nutrigenomica e epigenetica: dalla pratica alla clinica. Milano: EDRA. دراسة التفاعلات بين الجينات والمغذيات وتعدد الأشكال للإنزيمات من المرحلة الأولى والمرحلة الثانية (سيتوكروم P450 وGST).

·        Galland, L. (2014). The gut microbiome and the brain. J Med Food, 17, 1261-72. مراجعة حول الآليات المناعية العصبية ونفاذية الأعضاء بوساطة السموم الداخلية البكتيرية.

·        Gelli, A. (2014). Metodologie Anti-Aging e Anti Stress (Aging and Stress Management). Roma: Libelula Editore, II edizione aggiornata. إدارة الإجهاد البيولوجي وتحسين البيئة التكوينية.

·        Gelli, A., & Missori, S. (2016). Anti Aging e Anti Stress per tutti. Milano: LSWR Editore. بروتوكولات متكاملة للتغذية السريرية لاستعادة التوازن الميكروبي.

·        Guarner, F., & Malagelada, J. R. (2003). Gut flora in health and disease. Lancet, 361, 512-9. دراسة شاملة حول التصنيف الوظيفي للبكتيريا المعوية بين العمليات التخميرية والتحللية.

·        Hill, D. A., et al. (2010). Intestinal bacteria and the regulation of immune cell homeostasis. Annu Rev Immunol, 28, 623-67. دراسة حول آليات تمايز الخلايا التائية التنظيمية بوساطة الأحماض الدهنية قصيرة السلسلة.

·        Hill, C., et al. (2014). Expert consensus document. The International Scientific Association for Probiotics and Prebiotics consensus statement on the scope and appropriate use of the term probiotic. Nat Rev Gastroenterol Hepatol, 11, 506-14. تحديد معايير الفعالية ونوعية الاستخدام لسلالات البروبيوتيك في الطب الدقيق.

·        Hoarau, G., et al. (2016). Bacteriome and Mycobiome Interactions Underscore Microbial Dysbiosis in Familial Crohn's Disease. MBIO, 7(5), pii: e01250-16. بحث حول التفاعلات بين البكتيريا والميكروبيوم الفطري في فقدان التوازن المخاطي في داء كرون.

·        Human Microbiome Project Consortium. (2012). A framework for human microbiome research. Nature, 486(7402), 215-21. مشروع دولي لرسم خرائط الميكروبيوم البشري وتحديد أصوله التصنيفية الأساسية في الحالة الصحية.

·        Kasubuchi, M., et al. (2015). Dietary GUT microbial metabolites, short-chain fatty acids, and host metabolic regulation. Nutrients, 7(4), 2839-49. دراسة كيميائية حيوية حول التأثير الوقائي للبيوتيرات والبروبيونات على المحور الأيضي الجهازي.

·        Lakshminarayanan, B., et al. (2014). Compositional dynamics of the human intestinal microbiota with aging: implications for health. J Nutr Health Aging, 18(9), 773-86. تحليل طولي للتغيرات في البكتيريا المعوية المرتبطة بالشيخوخة.

·        Lagier, J. C., et al. (2012). Human gut microbiota: repertoire and variations. Front Cell Infect Microbiol, 2, 136. دراسة حول التنوع التصنيفي للعائلات الميكروبية المعوية والتباين بين الأفراد.

·        Madhavan, A., et al. (2017). Metagenome Analysis: a Powerful Tool for Enzyme Bioprospecting. Appl Biochem Biotechnol, Aug 16, doi: 10.1007/s12010-017-2568-3. منهجيات الميتاجينومك المطبقة على تحديد الإمكانات الإنزيمية البكتيرية.

·        Mancabelli, L., et al. (2017). Unveiling the gut microbiota composition and functionality associated with constipation through metagenomic analyses. Sci Rep, 7(1), 9879. دراسة سريرية محكومة حول التغيرات الوظيفية في القولون والإخراج الميكروبي أثناء الإمساك.

·        Marchesi, J. R., et al. (2016). The gut microbiota and host health: a new clinical frontier. Gut, 65(2), 330-9. تحليل التطبيقات السريرية لتعديل الميكروبيوم في أمراض الجهاز الهضمي وعلم الأورام المتكامل.

·        Masumoto, S., et al. (2016). Non-absorbable apple procyanidins prevent obesity associated with GUT microbial and metabolomic changes. Sci Rep, 6, 31208. دراسة تجريبية حول فعالية البروسيانيدينات والبكتين في التفاح في التعديل الجيني للأيض الدهني.

·        Mueller, C., & Macpherson, A. J. (2016). Layers of mutualism with commensal bacteria. [Incomplete citation reference based on data sequence]. دراسة حول آليات الحاجز والتسامح المناعي للمخاطية المعوية ضد الانتقال البكتيري.